د. ضرار بلعاوي يكتب: إحساس الأمعاء… بكتيريا محددة في الأمعاء الدقيقة ترتبط بمرض شبيه بالتصلب المتعدد في دراسة رائدة

في اللغز المعقد لمرض التصلب المتعدد (Multiple Sclerosis – MS)، يبحث العلماء منذ فترة طويلة عن المحفزات البيئية التي، بالإضافة إلى الاستعداد الوراثي، تبدأ هذا المرض المناعي الذاتي الموهن. والآن، تقدم دراسة رائدة نُشرت في المجلة المرموقة PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences) أدلة جديدة ومقنعة تشير بأصابع الاتهام إلى سكان محددين في أمعائنا – ليس فقط أي بكتيريا، بل أنواع معينة تقيم في الأمعاء الدقيقة.

طور الباحثون استراتيجية مبتكرة ثنائية المحاور، مستفيدين من مجموعة كبيرة من التوائم المتطابقة وتجارب متطورة على فئران خالية من الجراثيم، للربط الوظيفي بين نوعين من البكتيريا من عائلة لاكنوسبيراسي (Lachnospiraceae)، والموجودة في اللفائفي (الجزء الأخير من الأمعاء الدقيقة)، وتطور مرض شبيه بالتصلب المتعدد في النماذج الحيوانية المعرضة للإصابة.

يؤثر التصلب المتعدد على الملايين حول العالم، حيث يهاجم جهاز المناعة عن طريق الخطأ غمد المايلين الواقي الذي يغطي الألياف العصبية في الدماغ والحبل الشوكي. يؤدي هذا الضرر إلى تعطيل الاتصال بين الدماغ والجسم، مما يسبب مجموعة من الأعراض مثل التعب، والخدر، وضعف العضلات، ومشاكل الرؤية، وضعف الإدراك. وبينما تلعب الوراثة دوراً، فإنها لا تروي القصة كاملة – فالعوامل البيئية متورطة بوضوح، وبرز الميكروبيوم المعوي، وهو النظام البيئي المعقد لمليارات الميكروبات التي تعيش في جهازنا الهضمي، كمشتبه به رئيس.

أظهرت الدراسات السابقة وجود اختلافات في بكتيريا الأمعاء بين المصابين بالتصلب المتعدد والأفراد الأصحاء، ولكن النتائج كانت غالبًا غير متسقة، ومن المحتمل أن تكون قد تأثرت بالاختلافات في الوراثة والنظام الغذائي والبيئة بين المشاركين في الدراسة. علاوة على ذلك، حددت معظم الدراسات مجرد ارتباطات – ولم تستطع إثبات علاقة السبب والنتيجة.

استراتيجية ذكية: التوائم والفئران الخالية من الجراثيم

تصدت هذه الدراسة الجديدة لهذه التحديات بشكل مباشر. أولاً، قام الفريق الدولي، الذي يضم علماء من ألمانيا والولايات المتحدة، بتحليل دقيق لبكتيريا الأمعاء في براز 81 زوجًا من التوائم المتطابقة (أحادية الزيجوت) حيث كان أحد التوأمين مصابًا بالتصلب المتعدد والآخر لا يعاني منه.

“هذا النهج القائم على التوائم قوي بشكل لا يصدق”، يوضح الدكتور ضرار بلعاوي، أستاذ ومستشار العلاج الدوائي السريري للأمراض المعدية،. ويضيف: “بمقارنة أفراد متطابقين وراثيًا نشأوا في نفس البيئة المبكرة، تمكن الباحثون من تقليل ‘الضوضاء’ الناتجة عن جيناتنا وعوامل حياتنا المبكرة بشكل كبير. وهذا يسمح للفروقات الدقيقة المرتبطة بالمرض في الميكروبيوم المعوي الخاص بهم بالظهور بشكل أوضح.”

حدد هذا التحليل الأولي أكثر من 50 نوعًا من البكتيريا التي تباينت وفرتها بشكل كبير بين توائم التصلب المتعدد وأشقائهم الأصحاء. والجدير بالذكر أن العديد من أنواع البكتيريا التي سبق ربطها بالتصلب المتعدد ظهرت في النتائج، إلى جانب أنواع جديدة تم تحديدها. وكانت إحدى البكتيريا التي تم الإبلاغ عن زيادة وفرتها في توائم التصلب المتعدد هي إيزنبرجيلا تايي (Eisenbergiella tayi)، وهي عضو في عائلة لاكنوسبيراسي.

لكن الباحثين لم يتوقفوا عند هذا الحد. لقد علموا أن مجرد العثور على ارتباط في عينات البراز لم يكن كافيًا. كانوا بحاجة إلى اختبار ما إذا كانت هذه البكتيريا يمكن أن تسبب المرض بالفعل، واشتبهوا في أن التأثير الحاسم قد يحدث في جزء أعلى من الجهاز الهضمي مما تكشفه عينات البراز.

في خطوة ثانية استكشافية ولكنها حاسمة، اتخذوا نهجًا غير عادي بالحصول على عينات بكتيرية مباشرة من اللفائفي النهائي والقولون لعدد صغير من أزواج التوائم المتطوعين باستخدام تنظير الأمعاء (إجراء منظار بكاميرا). ثم أجروا تجربة حاسمة: نقل هذه الميكروبات المعوية البشرية إلى فئران “خالية من الجراثيم” معدلة وراثيًا. تم تربية هذه الفئران خصيصًا في ظروف معقمة، تفتقر إلى أي بكتيريا أمعاء خاصة بها، والأهم من ذلك، أنها كانت مهيأة وراثيًا لتطوير مرض شبيه بالتصلب المتعدد يسمى التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي (EAE)، ولكن فقط إذا تلقت المحفز الميكروبي المناسب.

“العثور على ارتباطات شيء، وإثبات علاقة السبب والنتيجة هو الخطوة التالية الحاسمة”، يشير الدكتور بلعاوي. “نقل هذه الميكروبات من التوائم البشرية – أحدهم سليم والآخر مصاب بالتصلب المتعدد – إلى نموذج حيواني خاضع للرقابة وقابل للتأثر مثل هذه الفئران الخالية من الجراثيم يسمح لنا بطرح السؤال: ‘هل يمكن لهذه البكتيريا المحددة أن تطلق عملية المرض بالفعل؟’ إنه اختبار وظيفي مباشر.”

بكتيريا الأمعاء الدقيقة تحتل مركز الصدارة

كانت النتائج مذهلة. فالفئران الخالية من الجراثيم التي تلقت ميكروبات لفائفية من توائم التصلب المتعدد طورت مرض EAE بمعدلات أعلى بكثير من الفئران التي تلقت عينات مماثلة من التوائم الأصحاء. يشير هذا بقوة إلى أن البكتيريا المقيمة في لفائفي الأفراد المصابين بالتصلب المتعدد تمتلك قدرات محفزة للمرض. ولاحظ الباحثون أيضًا أن إناث الفئران كانت أكثر عرضة للإصابة بالمرض بعد الاستعمار البكتيري، مما يعكس الانتشار الأعلى لمرض التصلب المتعدد بين النساء.

عندما قام العلماء بتحليل الميكروبات المعوية للفئران التي أصيبت بالمرض، ظهر نمط مثير للاهتمام. ازدادت وفرة بكتيريا معينة بشكل كبير، “مزدهرة” ومهيمنة على بيئة الأمعاء. في التجربة الأولية باستخدام عينات من توأم أنثى مصابة بالتصلب المتعدد، كانت البكتيريا السائدة هي إيزنبرجيلا تايي – نفس البكتيريا التي تم الإبلاغ عنها في تحليل مجموعة التوائم الأكبر. وفي تجارب لاحقة، بما في ذلك تجربة استخدمت عينات من زوج توأم ذكر مصاب، توسعت بكتيريا أخرى ذات صلة، لاكنوكلوستريديوم (Lachnoclostridium) (أيضًا من عائلة لاكنوسبيراسي)، بشكل كبير في الفئران التي طورت مرض EAE.

“تركز معظم الدراسات على عينات البراز، التي تمثل نقطة النهاية للهضم، وتعكس بشكل أساسي بيئة القولون”، يشير الدكتور بلعاوي. “لكن هذه الدراسة تجرأت على النظر ‘أعلى’ في الأمعاء الدقيقة، وتحديدًا اللفائفي. هذه رؤية حاسمة. اللفائفي هو مركز رئيس للنشاط المناعي، حيث يقوم جهاز المناعة المعوي لدينا باستمرار بأخذ عينات من محتويات الأمعاء. إن العثور على مسببات محتملة هناك أمر منطقي بيولوجيًا، حيث أن هذا موقع رئيسي للميكروبات للتأثير على الاستجابات المناعية أو توجيهها بشكل خاطئ.”

يعد تحديد إيزنبرجيلا تايي ولاكنوكلوستريديوم كمتهمين محتملين أمرًا ذا أهمية. ويوضح الدكتور بلعاوي: “هذا ليس مجرد العثور على ميكروبات عشوائية؛ إنها تنتمي إلى عائلة لاكنوسبيراسي. إنه يحدد أعضاء محددين داخل المجتمع المعوي الواسع قد يكونون إشكاليين لدى الأفراد المستعدين للإصابة. سيكون فهم وظائفهم المحددة وكيفية تفاعلهم مع الجهاز المناعي للمضيف أمرًا أساسيًا.”

ظاهرة “الازدهار” مثيرة للاهتمام أيضًا. يلاحظ الدكتور بلعاوي: “من المثير للاهتمام أن هذه البكتيريا لم تكن بالضرورة الأكثر وفرة في البداية في العينات البشرية. يبدو أنها ‘تزدهر’ أو تتكاثر بشكل كبير في النموذج الحيواني المستهدف قبل ظهور المرض. وهذا يشير إلى تفاعل ديناميكي، وليس مجرد وجود ثابت. ربما تزدهر في بيئة معوية معينة، أو تخلق الظروف الالتهابية المناسبة، أو تتفوق على الميكروبات المفيدة التي قد تبقي جهاز المناعة تحت السيطرة.”

المضي قدمًا: التداعيات والمحاذير

تقدم هذه الدراسة بعضًا من أقوى الأدلة الوظيفية حتى الآن التي تربط بكتيريا معوية بشرية محددة من موقع معوي معين ببدء المناعة الذاتية الشبيهة بالتصلب المتعدد. وتشير إلى أن إيزنبرجيلا تايي ولاكنوكلوستريديوم يمكن أن تكونا عوامل بيئية رئيسة في إطلاق التصلب المتعدد لدى الأشخاص المستعدين وراثياً.

ومع ذلك، يحث الباحثون والخبراء مثل الدكتور بلعاوي على توخي الحذر. “على الرغم من أن النتائج في هذه الفئران المتخصصة مقنعة، يجب أن نكون حذرين”، ينصح الدكتور بلعاوي. “النماذج الحيوانية أدوات لا تقدر بثمن تسمح لنا بفحص الآليات التي لا يمكننا دراستها بسهولة في البشر، لكنها ليست نسخًا طبق الأصل. ترجمة النتائج مباشرة إلى مرض التصلب المتعدد البشري تتطلب المزيد من التحقق الشامل في مجموعات المرضى.” كما تضمنت الدراسة عددًا صغيرًا من أزواج التوائم لتجارب النقل المعقدة.

على الرغم من المحاذير، تفتح النتائج اتجاهات بحثية جديدة ومثيرة. “يفتح هذا البحث آفاقًا مثيرة”، يقترح الدكتور بلعاوي. “إذا تم تأكيد أن هذه البكتيريا المحددة، أو الوظائف التي تؤديها، هي محفزات أو مساهمات مهمة في التصلب المتعدد البشري، فقد نتمكن من تطوير علاجات مستهدفة. فكر في التدخلات الدقيقة – ربما البروبيوتيك المخصص بسلالات مفيدة للتغلب على السلالات الإشكالية، أو البريبيوتيك (الأطعمة) التي تثبط نموها، أو المضادات الحيوية المستهدفة، أو حتى العلاجات التي تهدف إلى تحييد منتجات بكتيرية معينة. كما يشير إلى مؤشرات تشخيصية مستقبلية محتملة تعتمد على البصمات الميكروبية في الأمعاء، ربما حتى من اللفائفي.”

إن الطريق من تحديد هذه البكتيريا المشتبه بها إلى علاجات جديدة لمرض التصلب المتعدد طويل، لكن هذه الدراسة تمثل خطوة مهمة. إنها تضيق نطاق البحث عن المحفزات البيئية، وتشير إلى موقع معين في الأمعاء كساحة معركة محتملة، وتحدد “أشخاصًا مهمين” بكتيريين محددين.

“تمثل هذه الدراسة قفزة كبيرة في ربط الميكروبيوم المعوي بالتطور الوظيفي للمناعة الذاتية الشبيهة بالتصلب المتعدد”، يختتم الدكتور بلعاوي. “من خلال الجمع بين قوة دراسات التوائم والاختبارات الوظيفية في نموذج حيواني ذي صلة، فإنها تدفع بالمجال إلى الأمام بشكل كبير، وتقدم مرشحين بكتيريين محددين وموقعًا معقولًا لعملهم في بدء هذا المرض المعقد.”

بالنسبة للملايين الذين يعيشون مع التصلب المتعدد وعائلاتهم، فإن الأبحاث مثل هذه تقدم إحساسًا ملموسًا بالتقدم والأمل، وتقربنا من فهم الشبكة المعقدة للعوامل التي تؤدي إلى التصلب المتعدد، وفي النهاية، إيجاد طرق للوقاية منه أو علاجه بشكل أكثر فعالية.